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       普林斯頓大學的研究人員發現了一個促進癌癥向骨骼擴散的因素,這為治療癌癥開辟了道路,未來人們可以借此減少癌癥在骨骼中的定植能力……



康毅濱教授:E-選擇素在癌細胞生長早期階段培育癌細胞

普林斯頓分子生物學系康毅濱教授表示:“大多數人類癌癥都是上皮細胞癌”, 癌從一個單一的突變細胞發展成一個腫瘤。原位腫瘤可能直接破壞宿主器官的功能,并間接影響身體的其他部分。詳細全文




普林斯頓大學的研究人員發現了一個促進癌癥向骨骼擴散的因素,這為治療癌癥開辟了道路,未來人們可以借此減少癌癥在骨骼中的定植能力。

這一研究成果公布在4月15日的《Nature Cell Biology》雜志上,文章的通訊作者是普林斯頓分子生物學系康毅濱教授,他表示:“大多數人類癌癥都是上皮細胞癌”, 癌從一個單一的突變細胞發展成一個腫瘤。原位腫瘤可能直接破壞宿主器官的功能,并間接影響身體的其他部分。然而,最危險的是當癌癥發生轉移,也就是說,擴散到其它遙遠的組織或器官。例如,乳腺癌通常轉移到肺、肝、腦和骨。腫瘤發生轉移的患者遭受更大的系統性破壞,并且不太可能成功治愈。大多數癌癥死亡發生在轉移之后,所以了解什么信號控制或促進這個過程是很重要的。

“上皮細胞通常不能運動,但癌細胞會經歷一個叫做上皮間充質轉變(epithelial-mesenchymal transition,EMT)的過程,從而變得更具遷移性并逃離原發腫瘤,”康教授解釋說。一旦它們到達遠處的器官,它們就必須經過相反的過程,即間充質-上皮轉變(MET),以恢復到上皮狀態,開始增殖并形成轉移群落。

雖然關于EMT已經有了深入系統的研究,但是驅動MET的信號仍然基本未知。一些科學家認為,MET是由癌細胞表面蛋白質與相應配體或受體之間的相互作用觸發的,這些配體或受體也存在于被轉移癌細胞侵襲的正常組織原有的細胞上。普林斯頓大學的研究人員在研究導致癌癥轉移和骨骼MET信號時,注意到了一種叫做E-選擇素(E-selectin)的粘附分子。

E-選擇素存在于遍布全身的毛細血管的細胞上,通過給予免疫細胞一些依附物,它有助于在炎癥期間從血液中招募免疫細胞。長期以來,人們一直懷疑,在轉移過程中,E-選擇素可能以類似的方式促進癌細胞向二級器官的“移民”,然而,還沒有發現這方面的證據。事實上,缺失E-選擇素的小鼠發生肺轉移的幾率并沒有減少。這可能部分由于E-選擇素的分布;這項新研究發現E-選擇素在骨血管中的表達比其他組織包括肺和肝高很多,他們觀察到缺失E-選擇素的小鼠比正常動物更不容易發生骨轉移。重要的是,骨骼血管中的E-選擇素已被證實是支持造血干細胞的骨骼血管微環境中起作用的一個重要分子。

張灝教授在前期發現了轉錄過程中異常剪切產生的嵌合RNA命名為GOLM1-NAA35,GOLM1-NAA35定位于高爾基體,其產物可以分泌到細胞外。其后,研究組成員在臨床樣本分析發現這種融合RNA和食管癌病人預后相關,可作為潛在的食管鱗癌預后的標志物。而且細胞實驗中發現GOLM1-NAA35在外泌體中富集,在動物模型中發現唾液和血液外泌體中的GOLM1-NAA35水平均和腫瘤組織中的GOLM1-NAA35水平相關密切,動態檢測小鼠唾液標本中的外泌體嵌合RNA水平可反映腫瘤生長的情況。

康教授補充道:“我們在這項研究中發現,當腫瘤細胞與骨血管E-選擇素結合時,它們會經歷MET,同時通過提高Wnt信號通路以增強其癌干細胞特性并促進新的腫瘤生長。”

骨E-選擇素如何刺激癌細胞的這些反應?“E-選擇素結合需要通過一個酶蛋白家族催化的獨特的糖修飾對其配體進行特殊的修飾。”E-選擇素與這種特殊修飾的癌細胞蛋白的結合是刺激MET并支持癌細胞生長的原因。這種配體的性質目前還不清楚,需要進一步研究。

不管其身份如何,已經很清楚的是這種配體會強烈影響癌癥的結局。對人類乳腺癌患者人群的分析表明,糖修飾蛋白的高表達與轉移性復發的可能性更大。此外,研究人員還發現了作為骨轉移的預后標志的Glg1蛋白,他們認為Glg1可能有助于配體的成熟或表面表達。這些發現提出了一個誘人的可能性:干擾配體與E-選擇素相互作用的能力也許能減少骨轉移。

為了研究這個問題,課題組使用了一種叫做Uproleselan的藥物,該藥物是糖的類似化合物,可以阻止E-選擇素的結合。用Uproleselan進行的實驗表明,它能顯著減少骨轉移,并且對注射的小鼠提供生存優勢。

康教授說:“盡管在臨床上還沒有進行試驗,但在小鼠實驗表明,這種擬糖化合物有助于減少骨轉移。”

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作者簡介:
康毅濱博士

康毅濱博士現為普林斯頓大學分子生物學系終身講席正教授(Warner-Lambert/Parke-Davis Professor of Molecular Biology)及新澤西腫瘤研究所副所長。康毅濱1973年出生于福建龍海。中學時曾就學于福建龍海一中和國家教委北大附中理科試驗班。1990年獲全國化學競賽一等獎并入選第22屆國際化學奧林匹克國家集訓隊,同年保送復旦大學遺傳學系。1995年大學畢業后赴美國杜克大學 (Duke University) 攻讀博士學位。2000年博士畢業后加入史隆.凱特林癌癥研究中心 (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center), 在美國科學院院士瓊.馬薩戈(Joan Massague)實驗室從事博士后研究,探索癌細胞惡性擴散的分子機理,并做出開創性研究成果。從2004年九月起被聘為美國普林斯頓大學 (Princeton University)助理教授, 2010年初晉升為終身副教授。2012年康毅濱博士被破格提前晉升為終身講席正教授 (Endowed Chair Professor), 創下該系歷史上從助理教授晉升到講席正教授最快記錄。康毅濱為國際癌轉移學會現任主席(2016-2018),美國癌癥研究學會腫瘤微環境分會主席(2018), 以及華人生物學家協會候任主席(2018-2020)。

康教授研究工作的重點是關于乳腺癌擴散的分子機理。他建立了一系列先進的小鼠模型, 并結合基因組,分子生物學,活體成像技術等高技術手段尋找與癌癥復發,轉移,以及抗藥性有關的基因,并深入進行功能方面的研究。從赴美留學至今,康毅濱在《細胞》,《科學》, 《癌細胞》,《自然醫學》, 《自然細胞生物學》等世界頂尖科研刊物發表了140余篇論文。康教授的研究工作已受到生物醫學界和醫藥界同行廣泛關注并由此獲得許多榮譽。

康毅濱于2006年獲美國癌癥學會研究學者獎和美國國防部希望學者獎。2011年榮獲維爾切克創新獎 (Vilcek Prize for Creative Promise)生物醫學獎。這是中國大陸出生的科學家第一次獲此殊榮。Vilcek創新獎頒發給在美國以外出生的38歲以下的杰出藝術家和生物醫學科學家,獎勵其在職業生涯的早期階段展現出的非凡創意和對美國社會做出的原創性貢獻。 2012年康毅濱獲美國癌癥研究學會(AACR)杰出貢獻獎。2013年康毅濱獲華人生物學家協會杰出青年科學家獎, 2014年獲美國骨研究學會Fuller Albright獎, 美國癌癥研究學會(AACR)乳腺癌研究杰出科學家獎(為首位獲獎的亞裔科學家), 以及國際癌轉移學會Josh Fidler成就獎, 并當選為該學會首位華裔主席。2016年杜克大學研究生院90周年院慶時,康毅濱成為首批入選杜克大學研究生校友名人堂(Few-Glasson Alumni Society)的三位杰出校友之一。



 

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